Un radiofármaco es básicamente toda aquella sustancia que por su forma farmacéutica, cantidad y calidad de radiación emitida puede ser utilizada en el diagnóstico y tratamiento de enfermedades en seres vivos.

Algunas de las aplicaciones más extendidas en el ámbito clínico son: la visualización anatómica de un órgano o sistema, el estudio del comportamiento fisiopatológico a nivel de los tejidos, el estudio del metabolismo y comportamiento bioquímico del radiofármaco a través de parámetros farmacocinéticos, etc.

La Ley española 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios, regula los radiofármacos en su artículo 48 y los define como “cualquier producto que, cuando esté preparado para su uso con finalidad terapéutica o diagnóstica, contenga uno o más radionúclidos (isótopos radiactivos)”.

La gran mayoría de los radiofármacos (emisores γ y emisores β+) se utilizan con fines de diagnóstico médico y no presentan efectos farmacológicos concretos, aunque algunos emisores β+ se utilizan con fines terapéuticos o paliativos. La radiación es una propiedad general de todos los radiofármacos. La evaluación de la seguridad y eficacia de todos los radiofármacos debe incluir, además de los parámetros generales, aspectos radiofarmacológicos y de protección contra las radiaciones, así como una dosimetría de radiación.

La utilización de radiofármacos puede justificarse por la obtención de un beneficio neto que compense el riesgo radiológico intrínseco a la naturaleza del radiofármaco. Es decir, que requiere una relación riesgo/beneficio adecuada, al igual que con los medicamentos no radiactivos.

Radiofármacos emisores de positrones

Radiotrazadores PET-TC

La tomografía por emisión de positrones (PET) es un método de diagnóstico no invasivo que proporciona imágenes de la distribución en el organismo de radiofármacos marcados con radionúclidos emisores de positrones, que permitan visualizar in vivo diversos procesos fisiológicos o fisiopatológicos.

Los radiofármacos PET pueden actuar como sustratos de vías metabólicas, como ligandos que interactúan selectivamente en un proceso de neurotransmisión, o simplemente como radiofármacos para la medición del flujo sanguíneo regional. Así, mediante PET se puede estudiar, visualizar y cuantificar múltiples procesos bioquímicos y fisiológicos, como el metabolismo de la glucosa, la tasa de síntesis proteica, la proliferación celular, la actividad enzimática, la afinidad de un compuesto por un receptor determinado, la tasa de consumo de oxígeno, el pH intracelular, el flujo sanguíneo, la densidad de receptores de una zona concreta, la expresión génica y su regulación, el transporte de aminoácidos, etc.

Las principales indicaciones de las pruebas PET en la práctica clínica se encuentran, en gran medida, en el ámbito de la oncología, la neurología y la cardiología. El número y la variedad de radiofármacos PET utilizados hasta la fecha son muy elevados, aunque la mayor parte de ellos se utilizan en estudios de investigación. Un grupo reducido de radiofármacos, como 18FDG, 18FDOPA, 11C-metionina, 15O-agua y 13N-amoníaco, se han vuelto imprescindibles en la práctica clínica habitual, gracias a que presentan unas excelentes características para el estudio de múltiples enfermedades.

Los átomos de C, N y O están presentes en todas las biomoléculas, por lo que su utilización como radioisótopos es idónea para el marcado de múltiples compuestos idénticos a los naturales. Los radionúclidos emisores de positrones más adecuados para ser utilizados en estudios PET son 11C, 13N, 15O y 18F. Los tres primeros ofrecen un periodo corto de semidesintegración, lo que limita su disponibilidad en centros lejanos al lugar de producción, mientras que el 18F permite una mejor distribución gracias a una mayor estabilidad como radioisótopo. Esta característica ha permitido que el marcado con 18F sea el más utilizado en la fabricación de radiofármacos marcados con radionúclidos emisores de positrones para PET.

El 18F es el radionúclido con mayor aplicación clínica en la rutina del diagnóstico por PET.

La energía de emisión del positrón del 18F es de tan solo 0,64 MeV, la menor de todos los emisores de positrones con aplicación en PET, lo que conlleva una menor dosis de radiación recibida por el paciente y una mayor resolución de la imagen diagnóstica. Además, en la desintegración del 18F no se emiten rayos gama que puedan interferir en la detección de los fotones, ni partículas (β o α) que puedan suponer un incremento en la dosis de radiación recibida por el paciente. El periodo de semidesintegración del 18F (110 minutos) permite el transporte y la distribución de radiofármacos marcados con 18F en centros satélite y hospitales lejanos al centro de producción. Esta característica del periodo de semidesintegración permite llevar a cabo síntesis complejas y aplicar protocolos PET de varias horas, lo que hace posible la realización de estudios farmacocinéticos y análisis de metabolitos.

El tamaño del átomo de flúor es ligeramente mayor que el de hidrógeno, por lo que el cambio de H por F no conlleva generalmente modificaciones sustanciales en la estructura molecular. Sin embargo, la electronegatividad del átomo de flúor (4,0) es mayor que la del hidrógeno (2,1), lo que repercute en las propiedades fisicoquímicas de la molécula. Otra característica que refuerza la idoneidad del F en el marcado de radiofármaco, es que el enlace C-F es más fuerte y estable in vivo que el enlace C-H, por lo que la inclusión del flúor en la estructura de las moléculas biológicas representa una prolongación de su vida media en los organismos. Por lo tanto, la inclusión de un átomo de flúor en una molécula biológica altera su biodistribución, metabolización, unión a proteínas, etc. No obstante, la analogía con el sustrato natural permite iniciar las vías metabólicas correspondientes y el posterior bloqueo metabólico que facilita el estudio diagnóstico.

La 18-fludesoxiglucosa es el radiofármaco PET más importante debido a su aplicación en el estudio de una gran variedad de enfermedades. Al igual que la glucosa, la FDG atraviesa la barrera hematoencefálica y penetra más rápidamente en las células, donde sufre únicamente el primer paso de la vía glucolítica, es decir, la fosforilación en C6 catalizada por la enzima hexoquinasa. El compuesto resultante, 2-FDG-6-P, no es un sustrato adecuado para la fosfoglucosa isomerasa, debido a que carece del grupo hidroxilo de C2, lo que impide la isomerización de glucosa a fructosa en la glucólisis. Como consecuencia, en todos los tejidos (excepto el hígado), las moléculas de FDG que entran en las células quedan fijadas en su interior por atrapamiento metabólico, puesto que su conversión a 2-FDG-6-P impide su difusión a través de la membrana celular. A diferencia de lo que sucede en el resto de células y tejidos del cuerpo, la FDG no sufre este atrapamiento metabólico en las células hepáticas, debido a que el hígado no emplea glucosa como fuente principal de energía y además es el encargado de regular la concentración de glucosa en sangre, liberando la glucosa obtenida por la desfosforilación de los derivados fosforilados (glucosa-6-P y 2-FDG-6-P), catalizada por la enzima glucosa-6-fosfatasa, cuya actividad solo es significativa en este órgano.

La 18FDG es el radiofármaco principal en el estudio de la enfermedad tumoral, debido a que es un indicador del metabolismo glucídico celular y, por lo tanto, un indicador de proliferación celular. La concentración de glucosa (y de 18FDG) en las células tumorales es consecuencia de su mayor demanda de ATP, obtenido del metabolismo glucídico, para poder mantener una tasa elevada de crecimiento y proliferación celular, lo que se traduce en un incremento de la glucólisis y de la captación de glucosa.

Síntesis de 18FDG: la síntesis de 18FDG se realiza mediante un proceso de sustitución nucleófila (tipo SN2) con el ión 18F- sobre un precursor derivado de la manosa, el triflato de manosa (1,3,4,6-tetra-O-acetil-2-O-trifluorometanosulfonil-β-D-manopiranosa), que permite una síntesis muy rápida, en condiciones suaves y con escasas o nulas reacciones colaterales.

El 11C es un radionúclido emisor de positrones con una energía máxima de 960 KeV y un periodo de semidesintegración de tan solo 20,4 minutos. La posibilidad de sustituir el carbono presente en las moléculas biológicas por un isótopo emisor de positrones, permite obtener compuestos marcados con unas propiedades bioquímicas y farmacológicas exactamente iguales a la molécula natural.

El reducido periodo de semidesintegración del 11C hace que los radiofármacos marcados con este radionúclido no representen una dosis de radiación alta para el paciente y posibilita la realización de estudios repetitivos en un mismo individuo en un intervalo corto de tiempo. Los compuestos marcados con 11C deben sintetizarse in situ justo antes de utilizarlos, lo que requiere la existencia de una instalación con ciclotrón muy próxima al hospital donde se realizará el estudio.

El 15O es un radionúclido emisor de positrones caracterizado por un periodo de semidesintegración de tan solo 2,05 minutos, por lo que su aplicación se basa en la posibilidad de realizar múltiples estudios repetidos en un mismo individuo dejando un periodo de 15-20 minutos entre prueba y prueba. La energía de emisión del positrón del 15O es de 1720 KeV, prácticamente tres veces superior a la del 18F, lo que implica que ofrece una peor resolución que los radiofármacos fluorados. Debido al periodo reducido de semidesintegración de este radionúclido, la síntesis de radiofármacos complejos no es viable. Los únicos radiofármacos PET marcados con 15O que se utilizan clínicamente son O2, CO, CO2, H2O o butanol, en aplicaciones de estudio del metabolismo del oxígeno y del flujo sanguíneo.

La producción de gases marcados con 15O para su uso como radiofármacos PET puede llevarse a cabo directamente en el blanco o mediante la producción de 15O y su posterior conversión a gases carbonados mediante reacciones en línea con diferentes catalizadores. El gas producido se administra directamente al paciente. Las propias dificultades técnicas de fabricación y aplicación hacen que los radiofármacos marcados con 15O sean de ámbito muy reducido y especializado.

El periodo de semidesintegración del 13N es de tan solo 9,97 minutos, lo que impide llevar a cabo síntesis complejas. De hecho, la incorporación de 13N en moléculas orgánicas no es tan directa como en el caso del carbono o el flúor, lo que hace prácticamente inviable su uso en aplicaciones diagnósticas. Por ello, los radiofármacos PET marcados con 13N se limitan exclusivamente al 13NH3.

Radiofármacos tecneciados

Una parte importante de los radiofármacos utilizados en medicina nuclear son compuestos marcados con 99mTc. Las características físicas de la radiación que emite el 99mTc y su reactividad química lo hacen muy adecuado para indicaciones clínicas. El 99mTc se obtiene a partir de los generadores de 99Mo/99mTc en forma de ión pertecnetato (99mTcO4-).

La preparación de radiofármacos marcados con 99mTc suele producirse de manera extemporánea a partir de equipos reactivos fríos. Estos kits fríos contienen todos los reactivos necesarios para la obtención del radiofármaco final al combinarlo con el radionúclido precursor procedente de un generador.

La mayor parte de estos equipos reactivos están diseñados para obtener un radiofármaco marcado con 99mTc mediante la unión de especies reducidas del 99mTc con agentes o moléculas (ligandos o quelantes) que sirven como transportadores del radionúclido a las estructuras biológicas objeto de estudio.

Existen varios equipos reactivos que incluyen una variedad de agentes ligandos/quelantes como MAG3/tartrato para imágenes renales, EDTA/ECD para imágenes cerebrales, MIBI/citrato para imágenes de miocardio, tetrofosmina/gluconato para imágenes de miocardio.

Radiofármacos autólogos

Los radiofármacos basados en muestras autólogas son los que se preparan a partir de un componente biológico del propio paciente al que se le quiere practicar el estudio diagnóstico. Algunos ejemplos de radiofármacos autólogos son los realizados a partir del marcado con radioisótopos de las células sanguíneas, como los leucocitos, los eritrocitos y las plaquetas, y algunos componentes del plasma, como la albúmina.

La utilización de componentes sanguíneos marcados aporta un método no invasivo que aprovecha los patrones de biodistribución específicos de cada población celular, para llevar a cabo estudios cinéticos o de diagnóstico por la imagen. Existen varios métodos para el marcado de hematíes, leucocitos, granulocitos, linfocitos y plaquetas. Los radionúclidos más utilizados para el marcado celular son 99mTc, 111In y 51Cr, entre otros.