Un radiofàrmac és bàsicament tota aquella substància, que per la seva forma farmacèutica, quantitat i qualitat de radiació emesa pot ser utilitzada en el diagnòstic i tractament de patologies en éssers vius.

Algunes de les aplicacions més esteses a nivell clínic són: la visualització anatòmica d’un òrgan o sistema, l’estudi del comportament fisiopatològic a nivell de teixits, l’estudi del metabolisme i comportament bioquímic del radiofàrmac a través de paràmetres farmacocinètics, etc.

La llei espanyola 29/2006 de 26 de juliol, de garanties i ús racional de medicaments i productes sanitaris, regula els radiofàrmacs en el seu article 48 i els defineix com “qualsevol producte que quan està preparat per a un ús amb finalitat terapèutica o diagnòstica, conté un o més radionúclids (isòtops radioactius)”.

La gran majoria de radiofàrmacs (emissors γ i emissors β+) s’utilitzen amb finalitats de diagnòstic mèdic i no presenten efectes farmacològics concrets,  encara que algun grup d’emissors β+ s’usen amb finalitats terapèutiques o pal·liatives. La radiació és una propietat general de tots els radiofàrmacs. L’avaluació de seguretat i eficàcia de tots els radiofàrmacs ha de considerar a més dels paràmetres generals, aspectes radiofarmacològics i de protecció contra les radiacions, així com una dosimetria de radiació.

La utilització de radiofàrmacs ha de justificar-se amb l’obtenció d’un benefici net que compensi el risc radiològic intrínsec a la naturalesa del radiofàrmac. És a dir que requereix un balanç adequat risc/benèfic al igual que tots els medicaments no radioactius.

Radiofàrmacs emissors de positrons

Radiotraçadors PET-TC

La Tomografia per Emissió de Positrons (PET) és un mètode de diagnòstic no invasiu que proporciona imatges de la distribució en l’organisme de radiofàrmacs marcats amb radionúclids emissors de positrons, permetent visualitzar in vivo diversos processos fisiològics o fisiopatològics.

Els radiofàrmacs PET poden actuar com a substrat de vies metabòliques, com a lligands que interactuen selectivament en un procés de neurotransmissió o simplement com a radiofàrmacs per a la mesura del flux sanguini regional. D’aquesta manera mitjançant la prova PET es possible estudiar, visualitzar i quantificar múltiples processos bioquímics i fisiològics com el metabolisme de la glucosa, la taxa de síntesi proteica, la proliferació cel·lular, l’activitat enzimàtica, l’afinitat d’un compost per un receptor determinat, la taxa de consum d’oxigen, el pH intracel·lular, el flux sanguini, la densitat de receptors en una zona concreta, l’expressió gènica i la seva regulació, el transport d’aminoàcids, etc.

Les principals indicacions de proves PET en la pràctica clínica, són dins l’àmbit de l’oncologia, la neurologia i la cardiologia majoritàriament. El nombre i varietat de radiofàrmacs PET empleats fins a la data és molt elevat, malgrat la major part s’utilitzen en estudis d’investigació. Un reduït grup de radiofàrmacs com la 18FDG, 18FDOPA, 11C-metionina, 15O-aigua, i 13N-amoníaco, han esdevingut imprescindibles en la pràctica clínica habitual, gràcies a les excel·lents característiques per a l’estudi de múltiples patologies.

Els àtoms de C, N i O estan presents en totes les biomolècules, de manera que la seva utilització com a radioisòtops és idònia pel marcatge de múltiples compostos idèntics als existents als naturals. Els radionúclids emissors de positrons més adequats per a ser utilitzats en estudis PET són 11C, 13N, 15O i 18F. Els tres primers ofereixen un curt període de semidesintegració, fet que limita la seva disponibilitat a centres llunyans al lloc de producció, mentre que el 18F permet un millor distribució gràcies a una major estabilitat com a radioisòtop.  Aquesta característica ha permès que el marcatge amb 18F sigui el més utilitzat en la fabricació de radiofàrmacs marcats amb radionúclids emissors de positrons per a PET.

El 18F és el radionúclid amb una major aplicació clínica en la rutina del diagnòstic PET.

L’energia d’emissió del positró del 18F és de tan sols 0,64 MeV, la menor de tots els emissors de positrons amb aplicació PET, fet que repercuteix en una menor dosis de radiació rebuda pel pacient i una major resolució de la imatge diagnòstica. A més a més en la desintegració del 18F no s’emeten rajos gamma que poden interferir en la detecció de fotons, ni partícules (β- o α) que puguin representar un increment de dosis de radiació rebuda pel pacient. El període de semidesintegració del 18F (110 minuts) permet el transport i distribució de radiofàrmacs marcats amb 18F a centres satèl·lits i hospitals llunyans al centre de producció. Aquesta característica del període de semidesintegració permet dur a terme síntesis complexes i protocols PET de varies hores possibilitant la realització d’estudis farmacocinètics i anàlisis de metabòlits.

Les dimensions del àtom de fluor és lleugerament major que el de l’hidrogen, de manera que eventualment un canvi de H per F no representa modificacions substancials en l’estructura molecular. No obstant, l’electronegativitat de l’àtom de fluor (4,0) és major que la de l’hidrogen (2,1), repercutint en les propietats fisicoquímiques de la molècula. Una altra característica que reforça la idoneïtat del F en el marcatge de radiofàrmacs, és que l’enllaç C-F és més fort i estable in vivo que l’enllaç C-H, de manera que la inclusió del fluor en l’estructura de les molècules biològiques representa una prolongació de la vida mitja d’aquestes en els organismes. Per tant la inclusió d’un àtom de fluor en una molècula biològica altera la seva biodistribució, metabolització, unió a proteïnes, etc. No obstant l’analogia amb el substrat natural permet iniciar les vies metabòliques corresponents i posterior bloqueig metabòlic que facilita l’estudi diagnòstic.

La 18-Fludesoxiglucosa és el radiofàrmac PET més important per la seva aplicació en l’estudi d’una gran diversitat de patologies. Al igual que la glucosa, la FDG travessa la barrera hematoencefàlica i entra més ràpidament a les cèl·lules, on pateix únicament el primer pas de la via glucolítica, és a dir la fosforilació en C6 catalitzada per un enzim hexoquinasa. El compost resultant 2-FDG-6-P, no és un substrat adequat per la fosfoglucosa-isomerasa degut a la manca del grup hidroxil en C2, fet que impedeix la isomerització de glucosa a fructosa en glicòlisis. Conseqüentment a tots els teixits  (excepte fetge) les molècules de FDG que entren a les cèl·lules queden fixades al seu interior per atrapament metabòlic, ja que la conversió a 2-FDG-6-P impedeix la seva difusió a través de la membrana cel·lular. A diferencia del que succeeix en la resta de cèl·lules i teixits del cos, la FDG no pateix aquest atrapament metabòlic en les cèl·lules hepàtiques, degut a que el fetge no utilitza glucosa com a font principal d’energia i a més a més és l’encarregat de regular la concentració de glucosa en sang, alliberant glucosa obtinguda per la desfosforilació dels derivats fosforilats ( (glucosa-6-P i 2-FDG-6-P) catalitzada per l’enzim glucosa-6-fosfatasa, activitat de la qual solament és significativa en el fetge.

La 18FDG és el radiofàrmac principal en l’estudi de patologies tumorals, degut a que és un indicador del metabolisme glicídic cel·lular i per tant un indicador de proliferació cel·lular. La concentració de glucosa (i de 18FDG) en les cèl·lules tumorals és conseqüència de la seva major demanda d’ATP, obtingut del metabolisme glicídic, per a poder mantenir una elevada taxa de creixement i proliferació cel·lular, que es tradueix en un increment de la glicòlisis i de captació de glucosa.

Síntesi de 18FDG: La síntesi de 18FDG es realitza mitjançant un procés de substitució nucleòfila (tipus SN2) amb l’ió 18F sobre un precursor derivat de la manosa, el triflat de manosa (1,3,4,6-tetra-O-acetil-2-Otrifluorometanosulfonil-b-D-manopiranosa), que permet una síntesi molt ràpida i en condicions suaus i amb escasses o nul·les reaccions colaterals.

El 11C és un radionúclid emissor de positrons amb una energia màxima de 960 KeV i un període de semidesintegració de tan sols 20,4 minuts. La possibilitat de substituir el carboni present en les molècules biològiques per un isòtop emissor de positrons, permet obtenir compostos marcats amb unes propietats bioquímiques i farmacològiques exactament iguals a la molècula natural.

L’extremadament reduït període de semidesintegració del 11C fa que els radiofàrmacs marcats amb aquest radionúclid no representin una dosi de radiació molt gran pel pacient, i possibilita la realització d’estudis repetitius en un mateix individu en un interval curt de temps. Els compostos marcats amb 11C han de fabricar-se in situ just abans del moment d’utilització, fet que requereix l’existència d’una instal·lació amb ciclotró molt pròxima al hospital on es realitzarà l’estudi.

El 15O és un radionúclid emissor de positrons caracteritzat per un període de semidesintegració de tan sols 2,05 minuts, fet que el capacita per aplicacions basades en la possibilitat de realitzar múltiples estudis repetitius en un mateix individu en períodes de 15-20 minuts entre prova i prova. L’energia d’emissió del positró del 15O és de 1.720KeV, pràcticament tres vegades superior a la del 18F, i conseqüentment ofereixen una pitjor resolució als radiofàrmacs fluorats. Degut al reduït període de semidesintegració d’aquest radionúclid, la síntesi de radiofàrmacs complexes no és viable. Els únics radiofàrmacs PET marcats amb 15O que s’utilitzen clínicament són el O2, CO, CO2, H2O o butanol en aplicacions d’estudi del metabolisme del oxigen i del flux sanguini.

La producció de gasos marcats amb 15O per a la seva utilització com a radiofàrmacs PET pot realitzar-se directament en el blanc o mitjançant la producció de 15O i la posterior conversió a gasos carbonats mitjançant reaccions en línia amb diferents catalitzadors. El gas produït s’administra directament al pacient. Les pròpies dificultats tècniques de fabricació i aplicació fan que els radiofàrmacs marcats amb 15O siguin d’àmbit molt reduït i especialitzat.

El període de semidesintegració del 13N es de tant sols 9,97 minuts, fet que impedeix aplicacions basades en síntesis complexes. De fet la incorporació de 13N a molècules orgàniques no és tant directe com en el cas del carboni o fluor, i fa pràcticament inviable la seva utilització en aplicacions diagnòstiques. Per això els radiofàrmacs PET marcats amb 13N es limiten exclusivament al 13NH3.

Radiofàrmacs tecneciats

Una part important dels radiofàrmacs utilitzats en Medicina Nuclear són compostos marcats amb 99mTc. Les característiques físiques de la radiació que emet el 99mTc i la seva reactivitat química el fan molt adequat per a indicacions clíniques. El 99mTc s’obté a partir dels generadors de 99Mo/99mTc en forma d’ìó pertecnetat (99mTcO4-).

La preparació de radiofàrmacs marcats amb 99mTc generalment es produeix de manera extemporània a partir d’equips reactius freds. Aquests kits freds contenen tots els reactius necessaris per a l’obtenció del radiofàrmac final al combinar-lo amb el radionúclid precursor procedent d’un generador.

La major mart d’aquests equips reactius estan dissenyats per a obtenir un radiofàrmac marcat amb 99mTc mitjançant la unió d’espècies reduïdes del 99mTc amb agents o molècules (lligants o quelants) que serveixen com a transportadores del radionúclid a les estructures biològiques, objecte d’estudi.

Existeixen una gran diversitat d’equips reactius amb varietat d’agents lligants/quelants com MAG3/Tartrat per a imatges renals, EDTA/ECD per a imatges cerebrals, MIBI/citrat per a imatges de miocardi, Tetrofosmina/gluconat per a imatges del miocardi.

Radiofarmacs autòlegs

Els radiofàrmacs basats en mostres autòlogues es preparen a partir d’un component biològic del propi pacient al que se li vol practicar un estudi diagnòstic. Alguns exemple de radiofàrmacs autòlegs són els realitzats a partir del marcatge amb radioisòtop de cèl·lules sanguínies com els leucòtics, eritròcits i plaquetes i alguns components del plasma com l’albumina.

La utilització de components sanguinis marcats aporta un mètode no invasiu que aprofita els patrons de biodisribució específics de cada població cel·lular, per a dur a terme estudis cinètics o de diagnòstic per imatge. Existeixen diversos mètodes pel marcatge d’hematies, leucòcits, granulòcits, linfocits i plaquetes. Els radionúclids més utilitzats per aquests marcatges cel·lulars són el 99mTc, 111In i 51Cr, entre d’altres.